Shah Ismail I, một thiếu niên xuất chúng mới 14 tuổi, khởi nghiệp lập nhà Safavid khoảng năm 1500, xưng đế phần lớn những vùng đất thuộc Iraq và Iran ngày nay. Vào năm 1508, ông chinh phạt thành Baghdad - một thành phố có tầm quan trọng về chiến lược - từ tay nhà Akkoyunlu, đánh bại vua Murad nhà Akkoyunlu và kết liễu luôn triều đại này, rồi ít lâu sau đó ông chinh phạt được người Uzbek ở xứ Bukhara.[72][73][74] Ông còn phái các nhà truyền giaó Shi'a đến vùng Tiểu Á, kích động các bộ lạc của người Thổ Nhĩ Kỳ tại đây làm loạn chống lại Đế quốc Ottoman. Để trả đũa, vào năm 1514, vị Sultan tàn bạo và quả cảm của nhà Ottoman là Selim I thân chinh kéo đại quân tinh nhuệ tiến đánh Đế quốc Ba Tư và đánh tan tác Quân đội Ba Tư hùng mạnh do Shah Ismail I thân chinh thống lĩnh trong trận đánh quyết định tại Chaldiran.[75][76][77][78][79] Tuy nhiên, dù Sultan Selim I chiếm được kinh thành Tabriz sau chiến thắng này, nhưng ông không giữ vững được đất đai mới chiếm, do đó Đế quốc Safavid đã chiếm lại được kinh đô.

Tuy nhiên, với chiến bại của Quân đội Ba Tư tại Chaldiran thì các tín đồ Shia Alevi không còn dám làm loạn chống Triều đình Ottoman nữa, đồng thời Shah Ismail I lâm vào cảnh vô cùng đau buồn do Sultan Selim bắt giữ hai người vợ của ông.[80] Vào năm 1528, Shah Tahmasp I đánh tan tác người Uzbek.[81] Ông cải tổ Pháo binh Ba Tư để khắc phục khuyết điểm gây nên chiến bại tại Chaldiran.[82] Trong các năm 1547 - 1555, ông còn giúp vị Hoàng đế vong quốc Humayun chiếm lại được toàn bộ Đế quốc Mogul.[83] Ông còn phải đối đầu với vị Sultan hùng cường Suleiman I của Đế quốc Ottoman, quân Ottoman giành thắng lợi và vào năm 1534, Sultan Suleiman I chiếm lại thành Baghdad từ tay Triều đình Safavid.[84][85][86]

Vào thập niên 1580, quân Ottoman lại tấn công và buộc Shah Abbas I phải hòa giải, nước Ba Tư mất rất nhiều lãnh thổ. Thế nhưng, dưới triều vua Abbas I, Đế quốc Safavid lên tới đỉnh cao huy hoàng. Ông tiến hành cải cách, xây dựng một lực lượng Quân đội trung thành với Hoàng đế, đánh tan tác người Uzbek, tái chiếm xứ Azerbaijan và chiếm lại toàn bộ các lãnh thổ bị Đế quốc Ottoman chiếm đóng.[87][88] Vào năm 1623, thành Bagdad bị ông tái chiếm. Shah Abbas I cũng tiếp kiến tử tế những sứ thần châu Âu vào tiếp kiến ông, từ đó mở ra quan hệ ngoại giao đầu tiên giữa người phương Tây và người Ba Tư.[89] Ông là vị Hoàng đế vĩ đại nhất của Vương triều Safavid và đã mở rộng bờ cõi Đế quốc đến miền Nam Caucasus. Tuy nhiên, sau khi Shah Abbas I qua đời thì những chiến công hiển hách của ông vẫn không được phát huy, do các Hoàng đế kế tục đều yếu kém, ngoại trừ vị Hoàng đế kiệt xuất Abbas II với những bề tôi sáng suốt. Nhà Safavid vẫn bị ngăn chận về phía tây bởi nhà Ottoman hùng mạnh của người Thổ, phía đông bởi đế quốc Mogul, phía bắc bởi người Uzbek. Họ chuyển sức mạnh quân sự hướng vào các triều đại nhỏ trên lãnh thổ Iran ngày nay, khiến vùng đất này thật sự thống nhất sau nhiều thế kỷ.

Các hoàng đế nhà Safavid mang nhiều dòng máu (Azerbaijan, Ả Rập, Gruzia, Hy Lạp, Kurd), nhưng họ lấy quốc hiệu là Ba Tư. Họ đã tổ chức được một đất nước hùng mạnh, văn minh, thành tụ trên nhiều phương diện. Họ cũng đem lại một thay đổi quan trọng về tôn giáo: từ thời họ trở đi, phái Shi'a Mười Hai Giáo Trưởng của đạo Hồi trở thành giáo phái chiếm đa số tại Iran cho đến ngày nay. Hoàng đế Ba Tư gần như có thần quyền, và tuyên bố ông là lãnh tụ tối cao của toàn thể Hồi giáo. Do Đế quốc Ba Tư thường chiến tranh liên miên với Đế quốc Ottoman theo hệ phái Sunni, Shah Abbas I đối xử tàn nhẫn với các tín đồ Sunni trong Đế quốc Ba Tư, nhưng nhìn chung ông có thái độ tự do tôn giáo với Ki-tô giáo. Ông còn đàn áp một cuộc nổi dậy của các tín đồ Ki-tô giáo người Gruzia, giết Nữ hoàng Ketevan của người Gruzia.[90][91]

Như hình ảnh của nhà Safavid, quốc dân Ba Tư, sau nhiều thế kỷ bị đô hộ, hoặc đô hộ xứ người, đã bị pha trộn rất nhiều chủng tộc. Mỗi người vẫn có thể tự coi mình là người Ba Tư, người Azerbaijan, người Kurd, v.v… nhưng thật ra bản sắc đó do văn hóa hơn là do sự thuần túy của chủng tộc. Đặc biệt nền văn hóa Ba Tư tiếp tục ảnh hưởng các lân bang: danh hiệu Padishah (Vương Chủ) đặc thù của các hoàng đế Ba Tư được các hoàng đế nhà Ottoman và nhà Mogul dùng một cách trang trọng. Dưới triều vua Abbas I, nền văn hóa - nghệ thuật của Đế quốc Ba Tư phát triển phồn vinh. Ông dời đô về thành Isfahan và xây dựng một tân đô lộng lẫy. Chốn kinh kỳ tráng lệ của vị Hoàng đế này nhìn chung, vẫn còn nguyên vẹn. Vải thêm kim tuyến, thảm và quà cáp bằng da của người Ba Tư được toàn thế giới ưa chuộng; và triết học Ba Tư có những quan điểm tiến bộ, khoa học, y học và toán học của Đế quốc Ba Tư sánh ngang các nước khác. Đế quốc Safavid trở thành người thừa kế xuất sắc của các Đế quốc cổ trong lịch sử Ba Tư.